Breakthrought Prize : ces Européens qui révolutionnent le combat contre Charcot et la démence fronto-temporale

C’est l’histoire de deux scientifiques, deux vies branchées sur des circuits parallèles qui, par la force du destin, ont fini par laisser une marque épaule contre épaule. D’un côté, Rosa Rademakers, brillante généticienne hollandaise, obsédée par la démence fronto-temporale, cette odieuse forme de neurodégénérescence qui annihile les capacités d'empathie et de parole. De l’autre, Bryan J. Traynor, audacieux professeur de neurologie de l'Université Johns-Hopkins, drôle et impertinent, spécialiste de la maladie de Charcot, cette affection qui paralyse les muscles jusqu'à empêcher les poumons de fonctionner. Deux chercheurs. Deux disciplines. Deux pathologies. Aucune raison de se rencontrer, a priori.

Oui mais voilà, en 2006, Rosa Rademakers, alors à la Mayo Clinic, un des établissements médicaux les plus prestigieux au monde, découvre de nouvelles données. Certaines séquences génétiques de la première maladie sont aussi présentes dans la seconde. Les deux s’écrivent, et pour la première fois, leur destin se croise. En tirant le fil, chacun d’un bout, les deux chercheurs se rapprochent, échangent leurs données, abattent les frontières. Ensemble, mais à distance, toujours, ils finissent par découvrir les causes génétiques de ces deux maladies, toutes les deux mortelles, et sans aucun remède à l'heure actuelle.

La découverte est importante. Plus d'un tiers des patients sont concernés par ces prédispositions génétiques. Grâce à eux, leur prise en charge et la manière d'aborder les recherches ne sont plus les mêmes. Dans quelques années, des traitements pourraient même émerger sur la base de ces connaissances nouvelles. Un bouleversement tout juste récompensé d’un Breakthrough Prize, un des prix scientifiques les plus prestigieux au monde.

Comment les deux scientifiques ont-ils procédé pour naviguer dans les millions de gènes et de molécules, et trouver ceux associés à ces deux maladies ? Pourquoi, alors que certains leur prédisaient un succès rapide, ont-ils mis des années avant de toucher au but ? Pourquoi n’y a-t-il toujours pas de traitement, alors que de nombreux projets sont en cours grâce à ces découvertes ? Quelles ont été leurs plus grandes surprises, leurs plus grandes déceptions ? L’Express a pu approcher les deux lauréats avant la remise des prix ce samedi. Entretien.

L'Express : Quel fut le point de départ de votre aventure scientifique ?

Rosa Rademakers : C'est difficile à dire. En 1998, un premier gène a été identifié comme pouvant être lié à la démence fronto-temporale. J'étais en thèse et tout l'objet de mes travaux était alors d’essayer d’en trouver d’autres. A l’époque, aucune équipe n’y était parvenue. Ce n’est que quelques années plus tard, en ré-analysant des données à la Mayo Clinic, où j’ai pris la direction d’un laboratoire, que nous avons trouvé un second gène associé. C’était une découverte intéressante, encourageante, mais peu exploitable pour espérer changer la vie des patients. Mais c’est là que l’histoire a réellement commencé, il me semble.

En travaillant sur ces gènes, pour comprendre comment ils pouvaient affecter les malades, nous nous sommes rendus compte d'une chose : certains malades ne rentraient pas dans les hypothèses que l’on construisait. En poussant les recherches, nous nous sommes aperçus que ces patients avaient dans leur famille des cas d’une autre maladie, celle de Charcot. D’autres équipes venaient de montrer la même chose, alors nous nous sommes alors demandé s’il n’existait pas un autre gène, relié aux deux maladies. Nous avons cherché les séquences génétiques en commun. Les résultats nous ont permis de comprendre que quelque chose se passait sur le chromosome 9, à la fois pour les malades de Charcot et pour les personnes atteintes de démence. Mais à l’époque, nous ne comprenions pas exactement quoi.

Comment avez-vous eu l’idée de regarder les cas de la maladie de Charcot, pourtant en dehors de votre spécialité ?

Rosa Rademakers : En fait, certains éléments dans la littérature pouvaient laisser penser que les deux affections avaient une origine commune, mais ce n’était pas très clair. Certains cliniciens s’étaient par exemple rendu compte que des patients présentant la maladie de Charcot montraient également de légers signes de démence fronto-temporale, et inversement. Mais il y a quelques années, des études ont montré un excès de protéines TP43 dans le cerveau, chez les deux types de patients, ce qui nous a mis sur la piste.

Comment avez-vous découvert les gènes impliqués qui vous valent, ce samedi, de recevoir un Breakthrough Prize ?

Rosa Rademakers : Une fois que nous avions identifié le chromosome 9, la prochaine étape consistait en l’identification de mutations spécifiques. Il n'y avait que cinq gènes possiblement affectés dans la région ciblée, alors on s’est dit que ça allait être facile. A l'époque, je savais que Bryan J. Traynor s'était également lancé dans cette course, et que lui aussi s'attendait à des résultats quasi immédiats.

Bryan J. Traynor : Oui, en ce temps-là, nous utilisions la méthode dite des associations de gènes. Avec mon équipe, nous nous étions concentrés sur des données finlandaises, car, entre autres, le taux de maladie de Charcot y est plus important qu’ailleurs. Ces tests produisent des graphiques dits de Manhattan, c’est-à-dire des diagrammes, avec de grandes barres, comme des gratte-ciel pour chaque gène en commun. Nous nous attendions à voir New York, et finalement, nous sommes tombés sur Dublin. Un diagramme plat, aucune correspondance. Rosa n’a pas pu faire mieux.

Rosa Rademakers : Oui, les méthodes habituelles ne permettaient pas de détecter la mutation. Nous avons dû attendre longtemps très longtemps avant de pouvoir avancer.

Bryan J. Traynor : Vous auriez dû nous voir, à l’époque. J’étais persuadé que tout ceci allait nous prendre deux semaines. Je me souviens, débarquant au laboratoire, les bras chargés de menus de fast food, promettant à mes analystes qu’ils allaient vite être débarrassés de ces soirées à rallonge. Sauf que semaines après semaines, nous étions nous aussi incapables de trouver la moindre mutation. Donc on s’est dit qu’il fallait collaborer. Avec Rosa et son consortium bien sûr, mais aussi avec des chercheurs de Finlande, du Pays de Galles, de Londres, et de nombreuses équipes du domaine.

Comment tout ceci s’est débloqué ?

Rosa Rademakers : A force, nous nous sommes dit que la mutation que nous cherchions se situait peut-être en dehors des territoires habituels. Nous nous sommes intéressés à des régions non-codantes du génome, des endroits qui ne servent pas à fabriquer les protéines, ce qui a tout changé. Nous avons identifié des copies d’une séquence appelée "GGGGCC". Les gens en bonne santé en présentent deux ou trois, pas plus de vingt. Les malades, eux, en ont des centaines, voire des milliers . Nous nous sommes aperçus que la machine à imprimer le génome avait recopié plein de pages en trop, en quelque sorte.

Comme nous travaillions sur des personnes de la même famille, nous avons ensuite pris un échantillon de patients qui n’étaient pas reliés. Les plaques en plastique pour faire les tests comprennent 96 emplacements. Au moins 30 présentaient cette mutation, appelée "extension". C’est un chiffre très élevé. On s’est rendu compte que c’était important, qu’on allait pouvoir expliquer beaucoup de choses grâce à ce résultat. C’était en 2011. J’ai appelé Bryan, pour lui annoncer que j’avais trouvé. Au même moment, lui aussi finissait ses recherches. Il avait obtenu des résultats similaires. Nous avons décidé de publier en même temps nos deux articles, et je crois qu'on peut dire qu'ils ont fait leur petit effet.

Bryan J. Traynor : On a eu quelques messages de félicitations, oui ! Rosa s’était concentrée sur le lien entre les deux maladies, et nous sur les mécanismes moléculaires impliqués. Mais en fait, c’est un peu comme si depuis le début, nous avions travaillé ensemble. Nous nous échangions sans cesse les données !

Comment une mutation sur une partie non-codante peut-elle affecter le fonctionnement des cellules ?

Rosa Rademakers : La séquence ne code pas pour les protéines mais elle n’est pas inactive pour autant. Elle participe à créer des morceaux d’ARN par exemple, et ceux-ci peuvent s’avérer toxiques, attirer d’autres morceaux d’ARN, et les rendre délétères à leur tour. En fait, cela participe même à créer des morceaux de protéines, du moins des peptides, eux aussi néfastes. Ces mutations peuvent aussi faire dysfonctionner les gènes régulateurs, ceux qui codent pour la quantité de protéine produite. Ces mécanismes semblent impliqués dans la survenue de la maladie de Charcot, ou de la démence fronto-temporale, mais ils ne sont pas les seuls. Nous ne les maîtrisons pas tous pour le moment.

Bryan J. Traynor : A l’époque, les recherches se concentraient sur la partie codante de l’ADN car nous ne pouvions pas regarder partout à la fois. Il fallait choisir ses combats. Tout l’enjeu était de réduire la zone à explorer. On est passé d’un territoire très large, l’équivalent de la planète entière, à une ville, disons Londres, puis à une rue entière, disons quelques centaines de milliers d’éléments. Séquencer prenait beaucoup de temps, et coûtait cher. Aujourd’hui, je pourrais refaire mes travaux en moins de deux semaines. Pour vous donner une idée de la masse d'information à traiter, séquencer le génome d’un individu, cela représentait un téraoctet de données. En fait, c’est moins cher de jeter les données et de refaire les analyses, que de les conserver.

Pourquoi la découverte de ces séquences qui se répètent est-elle révolutionnaire ?

Rosa Rademakers : Connaître une partie des mutations impliquées nous permet désormais de mener des analyses génétiques ciblées sur les familles des patients. Si les médecins détectent des mutations, ils peuvent faire de la prévention, et tenter d'identifier les potentiels malades au tout début, ou avant que les symptômes n'apparaissent. Si on les suit suffisamment tôt, ces patients pourraient nous permettre d’identifier des biomarqueurs, c’est-à-dire un ensemble de signaux biologiques caractéristiques de la maladie, ce qui est essentiel si l’on veut procéder à des dépistages, pour identifier quand il est judicieux de donner des traitements par exemple. On va pouvoir également suivre des personnes atteintes de ces mutations et qui ne développent jamais de symptômes. Peut-être que ce sont elles, les clés pour trouver des remèdes.

Bryan J. Traynor : On s’attendait à ce que les mutations découvertes expliquent un ou deux pour cent des cas, ce qui aurait déjà été une victoire. Je me rappelle, j’étais assis devant mon séquenceur. En regardant les résultats sortir en live, je me suis aperçu qu’un peu moins de la moitié des patients avait la fameuse répétition. Ces mutations expliquent jusqu'à 30, 40% des cas. Je ne m’attendais pas à ce résultat. Quand j’ai réalisé la portée de cette découverte, je ne savais plus quoi dire. Et non seulement c’était le cas pour la maladie de Charcot, mais aussi pour la démence fronto-temporale.

Avant, le diagnostic reposait uniquement sur des signes cliniques. Désormais, tous les patients passent des tests génétiques, notamment pour tenter de repérer des anomalies sur le chromosome 9. C’est une petite révolution, pour faire de la prévention, comme l’a dit Rosa, mais aussi un formidable accélérateur pour la recherche pharmaceutique. Avec mon équipe, nous avons développé des tests pour prédire l’état d’avancement de la maladie et pouvoir la repérer chez des patients asymptomatiques. On pense que les marqueurs biologiques que l'on développe pourraient être pertinents jusqu’à 10 ans avant l’apparition des premiers symptômes. Tout ceci reste de la recherche, mais nous pensons que cela pourrait déboucher sur de nouvelles avancées, et pourquoi pas des dépistages précoces à utiliser en clinique.

Mais, comme dans la maladie Alzheimer, il n'y a pour le moment aucun traitement...

Rosa Rademakers : Les deux situations ne sont pas comparables. Dans la maladie d’Alzheimer, la plupart des patients sont identifiés plus de 15 ans après le déclenchement de la pathologie. Quand les problèmes arrivent, la destruction est déjà très forte, beaucoup de neurones sont morts. Nos travaux ont permis de découvrir des mécanismes impliqués dans l’émergence de la maladie, là où avec Alzheimer, pour l’instant, on ne connaît que des éléments liés aux dernières phases de la pathologie. Notre espoir, c’est donc de pouvoir agir bien avant, stopper l’évolution dès le début. Je pense que cela nous place dans une bien meilleure position.

Que reste-t-il à découvrir ?

Rosa Rademakers : On ignore encore pourquoi ces mutations donnent une démence fronto-temporale dans certains cas, et dans d’autres, une maladie de Charcot. Plusieurs équipes cherchent des facteurs épigénétiques. Il pourrait aussi y avoir des facteurs environnementaux, ou d’autres mutations corrélées. Pas plus tard que le mois dernier, nous découvrions de nouveaux gènes impliqués. Ces travaux ont été publiés dans Nature Genetics.

Bryan J. Traynor : Aussi, certaines personnes arrivent à vivre très longtemps sans qu’aucune pathologie ne se déclenche, malgré la présence de mutations. Qu’est-ce qui les protège ? Enfin, de nombreuses personnes tombent malades sans avoir aucun historique familial. Comment cela se fait-il ? Il reste encore beaucoup à découvrir.

Quels sont les facteurs environnementaux ?

Rosa Rademakers : C’est une grande inconnue. On sait que bien dormir, ne pas fumer, ne pas boire, c’est important bien sûr. Mais nous n’avons identifié aucune toxine spécifique par exemple. En réalité, beaucoup reste à faire.

Où en est la course aux traitements ?

Rosa Rademakers : De nombreux développements sont en cours, dont des essais cliniques avancés. Des laboratoires tentent de synthétiser de petits morceaux d’ARN capables de se lier aux mauvais morceaux produits par les mutations par exemple. On appelle ça des oligonucléotides antisens (OAS). Malheureusement, jusqu’à présent, tous les essais cliniques ont échoué. L’état du patient ne s’est pas amélioré. Peut-être parce que cette stratégie ne cible qu’une des conséquences délétères des mutations. Il est probablement nécessaire de la combiner avec d’autres méthodes, notamment pour compenser la perte de certaines protéines, un des nombreux mécanismes dus aux mutations que nous avons repérés. Mais je suis confiante, je pense que quelque chose devrait sortir des laboratoires dans les prochaines années. Nous touchons au but.

Est-ce possible de faire de telles découvertes en Europe, où la recherche est parfois moins financée ?

Rosa Rademakers : J’ai fait quasiment toute ma carrière aux Etats-Unis. C’est un pays où beaucoup de choses sont possibles, en partie grâce à d’importants financements, mais ce n’est pas tout. Tout va plus vite aux Etats-Unis. En Europe, du moins en Belgique, mais aussi en France, il faut parfois attendre un an pour qu’un projet soit accepté, et que de l’argent soit débloqué. Pendant ce temps, les Américains font trois fois plus, juste parce qu’ils ont des réponses bien plus rapidement. En Europe, nous avons beaucoup de règles à respecter, et une certaine tendance à la réunionite. Tout ceci ralentit les processus. Mais je n’aime pas généraliser, car ce n’est pas systématiquement le cas, et c’est en train de changer. Les Etats-Unis ont été un eldorado pour la recherche mais c’est de moins en moins le cas. Et en face, l’Europe se structure et est en train de prendre une nouvelle dimension.

Le Breakthrough Prize vous offre 1,5 million de dollars chacun. Qu’allez-vous faire avec tout cet argent ?

Rosa Rademakers : Je n’y ai pas pensé ! C’est beaucoup ! Un collègue m'a demandé s’il pouvait me mettre sur la liste des candidats, mais je ne pensais pas avoir mes chances. Il y a tant de découvertes fantastiques.

Bryan J. Traynor : Je n’ai pas décidé. Mais je vais regarder tout ça de très près, faites-moi confiance !